CONFERENCE GRAND PUBLIC GRATUITE
Mercredi 13 octobre 2021 - 19h30-21h30
Lieu : Athénée municipal 
Animée par Didier CUGY, Conseiller Municipal délégué "Santé au quotidien"
L’horloge biologique, santé et bien-être de l'enfant à la personne âgée
Intervenants :
Corinne PONCE, Université de Bordeaux : "Rythmes attentionnels et aménagements scolaires"
Marie-Pierre MOISAN, INRAe : "Rythmes alimentaires, santé et bien-être
Jacques TAILLARD, CNRS : "La nuit gardienne de votre sommeil"
Willy MAYO, INSERM : "Rythmes veille sommeil et vieillissement cérébral"
Chaque intervention sera suivie d'une session de questions/réponses ouvertes. Une urne sera mise à disposition à l'entrée de façon à permettre de recueillir les questions des personnes ne souhaitant pas s'exprimer oralement.
CONFERENCES PLENIERES
- Fonctions cognitives et processus homeostatique et circadien
C Schmidt - CR, PsyNCOg , Université de Liège, Belgique
- Rythmes biologiques chez les Bivalves filtreurs
D Tran - CR CNRS, UMR CNRS 5805 EPOC, Bordeaux
- When the girdle of social timing relaxes - Effects of COVID-19 ‘lockdowns’ on human chronobiology and sleep
C Blume - Postdoc, Basel University, Switzerlznd
SYMPOSIUM
Rythmes biologiques et psychiatrie
- Troubles bipolaires et horloges biologiques
PA Geoffroy - MCU-PH, Université de Paris
Résumé :
Objectif
Les troubles bipolaires (TB) sont des troubles psychiatriques sévères qui touchent 1 à 4% de la population et sont marqués par des altérations des rythmes biologiques au cours de l’ensemble des phases de la maladie. De plus l’ensemble des symptômes des TB (humeur, énergie, activité, appétit, etc) sont régulés par le système circadien.
Méthodes :
Une revue narrative a été faite examinant plusieurs niveaux de données scientifiques (génétiques, biologiques et cliniques, animales et humaines) concernant les altérations des rythmes biologiques dans les troubles bipolaires.
Résultats
De nombreux marqueurs traits circadiens ont été proposé dans les troubles bipolaires dont des rythmes veille-sommeil irréguliers, un chronotype vespérale, des anomalies circadiennes de sécrétion de la mélatonine et du cortisol, des anomalies objectives mesurées à l’aide de l’actigraphie, des vulnérabilités génétiques au niveau des gènes principaux de l’horloge et sur la voie de synthèse de la mélatonine. Par ailleurs l’étude de la voie du traitement du signal lumineux présente un intérêt croissant dans les troubles de l’humeur avec une meilleure compréhension de son rôle dans les troubles de l’humeur.
Conclusion
Les troubles bipolaires présentent de nombreuses altérations de l’horloge biologique. Une meilleure compréhension des liens entre les rythmes biologiques et les troubles de l’humeur est indispensable afin d’intégrer l’ensemble des découvertes scientifiques récentes, de mieux comprendre les mécanismes de la maladie (genèse, réponses aux traitements, rechutes, évolution), d’identifier des sous-groupes plus homogènes de la maladie, et de proposer de vraies prises en charges personnalisées chronothérapeutiques.
- TDAH et horloges biologiques
S Bioulac - PH, USR 3413 SANPSY Bordeaux
Résumé :
Le Trouble Déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est le trouble neuro-développemental le plus fréquent, avec une persistance à l’âge adulte. La comorbidité avec les troubles du sommeil est élevée. Il est retrouvé plus souvent qu’en population générale un syndrome de retard de phase et un chronotype du soir, ceci chez l’enfant et jusqu’à l’âge adulte.
Plusieurs hypothèses sont émises sur ces liens physiopathologiques : au niveau génétique avec des polymorphismes du gène clock, mais aussi d’autres mécanismes semblent impliqués mettant en liens l’obésité retrouvés chez les sujets TDAH ou bien des anomalies au niveau de la sécrétion de la mélatonine. Une meilleure connaissance de ces mécanismes sous-jacents permette de définir des sous-groupes de sujets permettant de proposer des stratégies thérapeutiques plus spécifiques.
L’objectif de cette communication est de faire le point sur les données récentes de la littérature sur ce thème.
- Troubles du neurodéveloppement et horloges biologiques
C. Schroder - PU PH, Université de Strasbourg
- Schizophrénie et horloges biologiques
N. Cermakian - PhD, McGill University, Montreal
Résumé :
La schizophrénie est une maladie multifactorielle, causée par une interaction entre variations génétiques et exposition à des facteurs environnementaux. Environ 80% des individus souffrant de schizophrénie présentent des troubles du sommeil et des rythmes circadiens. Afin de comprendre pourquoi la schizophrénie est associée à de tels dérèglements, nous étudions les rythmes d'activité locomotrice chez deux modèles couramment utilisés pour investiguer les bases neurobiologiques de cette maladie: 1) Les souris Sandy, ayant une mutation dans le gène risque de la schizophrénie Dtnbp1, et 2) la progéniture de mères souris ayant subi une activation immunitaire maternelle (AIM), représentant des facteurs de risque génétique et neurodéveloppemental, respectivement. Pour les deux modèles, des altérations des rythmes d'activité locomotrice de roue ont été observées, rappelant les rythmes anormaux des patients avec schizophrénie. Un aspect complémentaire de nos travaux de recherche est de se demander si les dérèglements circadiens peuvent en contrepartie aggraver les symptômes de la schizophrénie, ou agir comme facteur de risque. Pour le tester, des souris Sandy et AIM (et contrôles respectifs) ont été soumis à un dérèglement circadien de nature environnementale (via lumière constante ou décalage horaire chronique), suivi de tests comportementaux pour des fonctions cognitives. En accord avec notre hypothèse, nous avons trouvé une interaction entre les conditions d'illumination et les autres facteurs de risque. Nos résultats placent les dérèglements circadiens comme composantes pathophysiologiques clés dans la schizophrénie: de tels dérèglements semblent être à la fois un symptôme intégral de la maladie et un facteur de risque probable pour son développement.
EEG au 21 siècle
J. Mattout - CR IMSERM, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon
Résumé :
L’EEG est une technique presque centenaire, et ainsi la méthode d’exploration fonctionnelle non invasive, in vivo, du fonctionnement cérébral humain la plus ancienne. Elle n’est pas démodée pour autant, loin s’en faut. En témoigne son évolution récente, tant sur le plan des dispositifs hardware, que des méthodes d’analyse des signaux, et bien entendu de ses domaines d‘applications qui concernent aussi bien la recherche, le monde médical que depuis peu, le grand public.
Cet exposé vise à donner un aperçu des principes de l’EEG, de son évolution technique, de son apport scientifique et clinique. Nous introduirons ainsi les autres interventions qui de manière plus spécifiques, illustrerons, notamment dans le domaine du sommeil mais pas uniquement, l’utilisation de pointe qui peut être faite aujourd’hui de cette technique encore très prometteuse.
- Analyse de l’EEG de l’éveil et du sommeil chez l’homme
C. Berthomier - Phd, Physip Paris
Résumé :
La perturbation du cycle veille-sommeil induit chez l’homme un état d’éveil instable et diminue les performances cognitives et motrices. Elle est l’une des causes majeures d’accidents dans les transports, du travail et domestiques, associée à un coût humain, économique et social considérable. Jusqu’à récemment les systèmes et méthodes d’analyse étaient encore limités : sensibilité insuffisante ou faible spécificité, trop de restrictions d’utilisation, pas ou peu transférables dans d’autres environnements. Dans le même temps, l’électroencéphalogramme (EEG) devient une mesure accessible, y compris dans des situations de plus en plus opérationnelles, grâce à des innovations technologiques récentes qui en facilitent la captation, l’enregistrement et l’analyse. Après un bref aperçu de l’intérêt des méthodes d’analyse automatique, de ce qu’on peut -et ne peut pas- en attendre, en particulier dans le cas du sommeil, nous parcourrons les méthodes développées depuis 20 ans à Physip. Cet exemple, un parmi d’autres, illustrera ce que l’évolution récente des technologies EEG rend maintenant possible, tant chez le sujet endormi que chez le sujet éveillé, à des fins de gestion du cycle veille-sommeil.
Conflit d’intérêt : Christian Berthomier est co-fondateur, dirigeant et salarié de la société Physip SA, qui développe des outils d’analyse automatique de l’EEG de sommeil et de veille.
Analyse de l’EEG d’éveil et du sommeilchez le rongeur
K. Benchenane - CR CNRS, Paris Tech
- Interface cerveau-machine
F. Lotte - DR2, INRIA, Labri, Bordeaux
Résumé :
Objectif
Cette présentation a pour objectif de proposer une introduction à ce que sont les interfaces cerveau-machine (ICM) exploitant l’electroencéphalographie (EEG) et leurs applications, notamment en médecine mais aussi au-delà.
Méthodes
Les ICM sont des systèmes permettant de traduire des motifs d’activité EEG en messages ou commandes pour une application interactive. Elles peuvent être très utiles pour la rééducation motrice ou cognitive et pour le contrôle de technologies d’assistances. Elles sont aussi très prometteuses pour le suivi d’états mentaux, notamment d’états cognitifs (ex : charge mentale, vigilance), affectif (ex : valence) ou conatif (ex : curiosité) et l’évaluation ou l’adaptation d’applications interactives en fonction de ces états. Nous illustrerons quelques exemples concrets de ces types d’ICM, de leurs applications, principes de fonctionnement et défis scientifiques associés.
Résultats
Les études récentes ont montré que les ICM sont très prometteuses pour la rééducation post-Accident Vasculaire Cérébral, mais aussi potentiellement en psychiatrie (en lien avec ce qu’on appelle le neurofeedback) – par exemple pour les troubles de l’attention. Un nombre grandissant d’applications se développent également basées sur le suivi d’états mentaux. Les ICMs souffrent encore cependant d’une fiabilité modeste, qui limite leurs utilisations en routine hors des laboratoires.
Conclusion
Les ICM exploitant l’EEG sont des systèmes se développant rapidement et prometteurs pour de nombreuses applications, mais qui devront surmonter de nombreux défis scientifiques – notamment en terme de fiabilité – avant de pouvoir être déployées dans la vie de tous les jours.
Rythmes biologiques et nutrition
- Altérations de l'horloge circadienne et maladies cardio-métaboliques
H Duez - CR INSERM, Institut Pasteur de Lille
Résumé :
De nombreux processus physiologiques oscillent de façon diurne sous le contrôle de l'horloge biologique. L'horloge moléculaire est composée de plusieurs facteurs de transcription qui contrôlent, de manière circadienne, la fonction des organes importants pour le maintien de l’homéostasie énergétique. Par exemple, les facteurs de transcription composant l’horloge orchestrent les variations circadiennes du métabolisme hépatique, modulant ainsi la lipogenèse de novo et la néoglucogenèse et les niveaux plasmatiques de particules lipoprotéiques athérogènes et prévenant le développement de complications cardiovasculaires. Dans le muscle squelettique, l'horloge contrôle le métabolisme, la performance à l'effort et la masse. Par ailleurs, l’horloge contrôle le trafic et la fonction des cellules du système immunitaire, contribuant au dialogue immunométabolique. Le rôle omniprésent de l'horloge est illustré par le fait que la perturbation de l'horloge (lors du travail posté, du décalage horaire répété, de l'exposition chronique à la lumière artificielle la nuit) entraîne de nombreuses pathologies notamment métaboliques et cardio-vasculaires. L’horloge constitue donc une cible privilégiée dont l’activité peut être modulée (pharmacologiquement) ou entrainée (par une approche de chrononutrition) pour restaurer la rythmicité circadienne et atténuer les troubles métaboliques, cardiovasculaires et inflammatoires.
Notre travail est soutenu par l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR-10-LABX-0046, ANR Hepatomorphic, ANR DREAM), la FRM «EQU202003010310 », La Fondation de France, la SFD, la SFC, l’AFM-Téléthon, le CPER-CTRL.
- Impact d’un apport réduit en méthionine sur les rythmes circadiens chez la souris »
P Vuillez - MCU, Neurosciences Cellulaires et Intégratives, UPR 3212 CNRS affiliée à l'Unistra, Strasbourg
Résumé :
Métabolisme et horloges circadiennes interagissent de manière réciproque. Chez des rongeurs, une approche expérimentale d’étude de ces relations consiste à perturber l’horloge centrale (en jetlag chronique par exemple) et de caractériser les effets métaboliques, ou, de modifier les paramètres de prise alimentaire (heures des repas, quantité et qualité des rations) et de mesurer les impacts sur le système circadien. Dans ces expériences, il ressort que l’heure des repas est un donneur de temps pour des horloges périphériques comme le foie, mais n’affecte pas les noyaux suprachiasmatiques (NSC). Par contre le contenu des repas influe sur le fonctionnement des NSC, en termes de modifications de la période endogène et des profils d’expression de gènes horloge, modulation de leur synchronisation par la lumière. Parallèlement au régime hypocalorique, nous étudions les effets d’un régime réduit en l’acide aminé essentiel méthionine. A noter que les deux régimes ont en commun d’augmenter la longévité. Comparées à un groupe contrôle, des souris nourries avec un régime réduit en méthionine grossissent moins et, en particulier chez les femelles, présentent une période endogène allongée. L’utilisation de souris PER2::LUC (qui expriment la Luciférase en même temps que la protéine horloge PER2), permet de suivre les oscillations lumineuses de tranches de NSC in vitro dans des milieux de cultures plus ou moins riches en méthionine. L’amplitude et l’amortissement sont affectés par une faible concentration en méthionine et l’absence de cette dernière allonge la période endogène. Ces résultats confirment que des facteurs métaboliques peuvent modifier le fonctionnement de l’horloge centrale.
- Effet bénéfique de la chrononutrition sur les altérations de mémoire associées à l'obésité chez la souris
MP Moisan - DR INRA, Nutrineuro, Bordeaux
Résumé :
Une alimentation trop riche en gras et en sucre (HFD) affecte non seulement le métabolisme et le système cardiovasculaire mais aussi le fonctionnement cérébral. Cela est particulièrement préoccupant chez l’adolescent qui montre souvent une alimentation déséquilibrée et chez qui le cerveau est toujours en maturation. Chez la souris, nous avons montré que la consommation d’un régime HFD durant l’adolescence affecte des processus de mémoire associés à l’hippocampe alors que le même régime consommé par un animal adulte n’entraine pas de déficits. La chrononutrition ayant prouvé ses effets bénéfiques sur le métabolisme, nous avons testé ses effets potentiels sur la mémoire chez des souris ayant consommé un régime HFD pendant l’adolescence. Nos résultats montrent que les souris soumises au régime HFD restreint dans le temps ne développe pas les déficits de mémoire observés chez les souris sous régime HFD ad libitum. Afin de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués nous avons étudiés l’oscillation circadienne d’un ensemble de gènes exprimés dans l’hippocampe dans les différents groupes expérimentaux. Nous montrons que 49% des gènes montrant une oscillation circadienne sous régime contrôle perdent cette oscillation sous régime HFD ad libitum. Grâce à la chrononutrition 60% de ces gènes récupèrent une rythmicité circadienne. Parmi ces gènes, notre attention s’est focalisée sur le récepteur aux glucocorticoïdes (GR) dont l’implication dans la mémoire est connue. Nous confirmons une hyperactivation du GR hippocampique chez les animaux sous régime HFD ad libitum ainsi que la prévention des déficits de mémoire par blocage pharmacologique du GR.
Ce projet est financé par la Fondation Carrefour et l’expertise scientifique est assurée par le comité scientifique de la Fédération de Recherche sur le Cerveau.
Rythmes de vie de l’enfant à la personne âgée
- Attention en contexte scolaire et qualité du sommeil
C Ponce - MCU, Laboratoire de Psychologie EA 4139, Bordeaux
Résumé :
Cette étude s’inscrit dans le cadre des travaux menés dans le domaine de la chronopsychologie scolaire. Elle a pour objectif d’investiguer les fluctuations attentionnelles journalières des élèves de CE1 en contexte scolaire en lien avec leur rythme de vie (qualité et quantité de sommeil, heure de lever, temps de garderie). Des travaux ont montré que des restrictions de sommeil nocturne ou des problèmes de sommeil chez les enfants de 6-12 ans causent des dégâts dans plusieurs domaines cognitifs dont l’attention. D’autre part, des études déjà anciennes et dans le cadre d’un aménagement hebdomadaire à quatre jours et demi ont montré que les enfants dont l’attention en classe était la plus fluctuante au cours de la journée, présentaient des durées de sommeil les plus courtes. Dans notre étude, 219 élèves de CE1 avec un aménagement hebdomadaire à quatre jours ont été évalués sur le plan attentionnel à l’aide d’une tâche de discrimination de signes, administrée à quatre moments différents de la journée scolaire sur deux jeudi. Un questionnaire a été rempli par la famille sur le sommeil de leur enfant et sur le temps de garderie matin et soir. Nous faisons les hypothèses suivantes : les élèves présenteront des niveaux d’attention plus faibles l’après-midi quand ils ont une heure de lever inférieure à 7h le matin ; une qualité moindre de sommeil aura pour conséquence une plus grande fluctuation de l’attention en classe ; plus la journée scolaire sera longue plus l’élève aura une attention faible le matin à l’arrivée en classe.
J Taillard - IR, USR 3413 SANPSY, CNRS Université de Bordeaux
Résumé :
Le système circadien programme les horaires de sommeil pour être en phase avec le cycle lumière/obscurité mais également avec les rythmes circadiens, comme celui de la mélatonine. Les contraintes sociales, la lumière artificielle nocturne peuvent retarder l’endormissement et/ou avancer le réveil. Selon les contraintes, si le rythme veille/sommeil n’est plus en phase avec le système circadien, on parle de jetlag social. Si on part du postulat que le rythme veille/sommeil pendant les jours de repos correspond à celui programmé par le système circadien, soustraire l’heure du milieu de sommeil pendant les jours de repos à celle des jours de travail permet de quantifier le jetlag social. Un jetlag >= 2 heures, considéré comme anormal, s’observe chez les sujets de chronotype vespéral et chez les adolescents et les jeunes adultes. Tandis que seulement 10 % des adultes présentent un jetlag social anormal, plus de 60 % des jeunes en présentent un. Un jetlag social anormal est généralement associé à un risque accru d’obésité, de syndrome métabolique, de trouble psychiatrique et de mauvaises performances scolaires/universitaires. Pour contrer le jetlag social, des règles d’hygiène du sommeil sont proposées comme suivre des horaires de sommeil réguliers et limiter le sommeil de récupération les jours de repos. Toutefois ces recommandations sont de GRADES variant de « très faible » à « modérée » en fonction des variables analysées. De plus, le sommeil de récupération serait associé à de meilleurs indicateurs de santé et un risque de mortalité plus faible. Retarder les horaires de travail et réduire l’éclairage artificiel nocturne serait une stratégie efficace pour diminuer le jetlag social. Enfin, la quantification du jetlag social et ses valeurs anormales restent encore à affiner.
- Les modifications du sommeil et du cycle veille/sommeil au cours du vieillissement : approche par actimétrie et imagerie cérébrale
G Catheline - MC EPHE, INCIA UMR 5287 Université de Bordeaux
Résumé :
Des modifications du cycle veille/sommeil surviennent au cours du vieillissement. Le vieillissement s’accompagne également de modifications cérébrales. Les relations potentielles entre ces deux processus caractéristiques de cette période de vie ont cependant été assez peu étudiées. De plus, la plupart des études ayant abordé cette question repose sur des données subjectives du rythme veille/sommeil. La particularité des études que nous menons reposent sur des mesures de rythme objectives, réalisées par actimétrie. Cette méthode de récolte de données présente un autre avantage, celui d’être écologique puisque réalisée en vie quotidienne, dans l’environnement du sujet. Nous avons mené 3 séries d’analyses combinant actimétrie et neuroimagerie sur une cohorte de sujets âgés. La première étude a permis de mettre en évidence qu'une diminution de l'amplitude du cycle veille/sommeil et une augmentation de la fragmentation du sommeil étaient associées à une altération de la microstructure de la substance blanche. Dans la deuxième étude, nous avons observé qu’une détérioration des paramètres du cycle mesurée entre 2 points de mesures était associée avec un volume moindre du sous champs CA1 hippocampique. Finalement, dans une analyse préliminaire nous avons observé que chez les femmes une fragmentation du sommeil de la première partie de nuit était associée à une accumulation plus importante de protéines amyloide dans le cortex frontal.
Les modifications du cycle veille/sommeil survenant au cours du vieillissement sont associées avec différents processus de fragilisation cérébrale ce qui pourrait expliquer en quoi le trouble du cycle constitue un facteur de risque de développement de la démence.
Le rythme dans la pathologie cardiaque et tumorale
- Rythme veille/sommeil d'un groupe de 15 personnes isolées dans une grotte pendant 40 jours : Mission Deeptime
B. Mauvieux - Equipe COMETE U1075 INSERM, Université de Caen
Résumé :
Objectif
Les protocoles de Michel Siffre entre 1962 et 1999, ont permis de mettre en évidence la composante endogène de l’horloge biologique en condition d’isolement temporel en solitaire. L’objectif de cette étude était de suivre les principaux marqueurs de la chronobiologie afin d’observer les effets des interactions sociales d’un groupe de 15 personnes sur leurs rythmes circadiens.
Méthode
Adaptation Institute présidé par Christian Clot a dirigé une mission scientifique : DeepTime (www.deeptime.fr) entre mars et avril 2021. 15 volontaires, se sont isolés de tout repère temporel dans la grotte de Lombrives en Arriège pendant une durée de 40 jours.
Afin de suivre les principaux marqueurs de la chronobiologie, le rythme vieille sommeil, le rythme de la température centrale, le rythme des principales hormones ainsi que la structure du sommeil ont été enregistrés pendant toute la durée de la mission.
Résultats
L’analyse du rythme veille sommeil montre que tous les sujets se sont rapidement désynchronisés avec des cycles systématiquement supérieurs à 24 heures. Au total entre 27et 36 cycles ont été enregistrés sur 40 jours. Bien que la durée des cycles soient très instables, le ratio temps d’éveil sur temps de sommeil varie assez peu en fonction de la longueur des cycles. Le groupe entier ne s’est pas collectivement synchronisé sur le même rythme veille/sommeil
Conclusion
Concernant l’étude des rythmes biologiques, les premiers résultats montrent que ce groupe n’a pas réussi à se synchroniser sur un rythme commun.
F. Brette - CR, IHU Lyric, INSERM U1045, Centre de recherche cardio-thoracique, Bordeaux
Résumé :
Le but de cet exposé est de présenterun étatdes lieux denotre compréhension de l’organisation temporelle des processus biologiques durant les cycles de 24 heures impactant la physiologie cardiaque et son aspect pathologique. Dans le domaine cardiovasculaire ces étudessont de deux catégories:observationnellechez l’homme et expérimentale chez les modèlesanimaux (principalement rat et souris).Il est bien établi que l’horloge circadienne centrale associéeàune horloge cardiaque (interne) sont responsables des fluctuationssur 24heures de multiples aspects de la physiologie cardiovasculaire. Des perturbationsdu rythme circadien conduisent à des pathologies cardiaques. Des exemplessont donnés en insistant sur les aspects électrophysiologiques et arythmiques. Il est cependant évident que des explorations complémentaires doivent être réalisées afin d’évaluer l’impact de la chronobiologie sur le système cardiovasculaire et de développer une chronothérapie.
Modelisation en chronobiologie
A. Ballesta -ATIP-Avenir chercheur, INSERM, Institut Curie, Paris
Résumé :
Objectif :La chronothérapie, qui consiste à administrer les médicaments selon les rythmes biologiques sur 24h, pourrait être optimisée par sa personnalisation. La mesure de biomarqueurs circadiens est désormais possible chez le patient individuel, grâce à des capteurs portatifs (activité-repos, température), des prélèvements salivaires ou sanguins (cortisol, mélatonine), ou des questionnaires (journal alimentaire). Un défi actuel vise à développer une méthodologie prédisant, à partir de ces biomarqueurs, la dynamique des horloges circadiennes périphériques et les horaires d’administration optimaux associés.
Méthode : Nous proposons une approche d’apprentissage de modèles mécanistiques, à partir de séries temporelles disponible chez la souris (2 lignées, 2 sexes). Les contrôles systémiques exercés sur les horloges du foie sont investigués afin de concevoir un modèle prédictif de leurs dynamiques. En utilisant notre nouveau modèle de l’horloge circadienne comme connaissance a priori, nous dérivons une approximation des termes correspondants aux possibles régulations systémiques de trois gènes de l’horloge : Bmal1, Per2 and Rev-Erbα. Ces profils temporels sont ensuite reproduits via une population de modèles, par régression linéaire.
Résultats : Les modèles reproduisant le mieux les données incluent un contrôle sur la transcription de Bmal1 ou de Per2, par la température et/ou les cycles d’exposition aux nutriments. La force de ces régulations varient significativement en fonction de la lignée et du sexe de la souris.
Conclusion : Notre nouvelle approche d’apprentissage de modèles a permis de concevoir un modèle du système circadien ouvrant la voie à la personnalisation des chronothérapies via l’intégration de données de biomarqueurs circadiens.
A. Woller - Postdoc, Department of Molecular Cell Biology, Weizmann Institute of Science, Israel
- Modélisation logique des très gros réseaux
L. Paulevé - CR CNRS, LaBRI, Bordeaux
Résumé :
Objectif : La modélisation mathématique des réseaux biologiques requiert d’identifier au préalable les acteurs moléculaires d’intérêt, leurs interactions, et la connaissance de nombreux paramètres cinétiques. Alors que les acteurs et leurs interactions peuvent être extraits de bases de données et d’analyse statistique, l’estimation des paramètres est difficilement abordable pour la modélisation de processus biologiques impliquant de nombreux acteurs.
Méthodes : La modélisation logique des réseaux permet de se passer de la plupart des paramètres pour fournir une première analyse à gros grain des dynamiques possibles et pour raisonner sur l’effet de combinaisons de mutations.
Résultats : Nous avons appliqué l’approche logique pour l’étude d’une carte détaillée des mécanismes liés à la régulation de l’horloge circadienne et de son couplage avec une carte du cycle cellulaire. L’analyse qualitative permet de vérifier la cohérence générale de la carte et de s’assurer que les séquences attendues des différentes phases peuvent être observées. L’analyse logique des mutations suggère un rôle important de la protéine NRD1 pour réguler la progression du cycle cellulaire. Dans ce modèle, son activité influencerait négativement la progression entre les phases G2 et M du cycle cellulaire. Cette prédiction est en accord avec des résultats expérimentaux précédents montrant que l’activation de NR1D1 inhibe la prolifération des cellules tumorales.
Conclusion : La modélisation logique permet de raisonner avec peu de paramètres sur les grands réseaux biologiques, et de mettre en avant des contextes moléculaires régulant des processus biologiques, tels que le cycle cellulaire et l’horloge circadienne.
COMMUNICATIONS ORALES
- Etude du transcriptome circadian chez la souris à l’aide de séquençage long read Oxford Nanopore
Lies Chikhaoui
Résumé :
Chez les mammifères, des horloges circadiennes robustes déterminent la rythmicité deplusieurs phénomènes biologiques et coordonnent les programmes d'expression des gènesd'une manière spécifique aux tissus. Les analyses du transcriptome à l'aide de technologies conventionnelles, telles que les micro-array et Illumina-seq, ont révélé des rythmes dansenviron 10 à 15 % des gènes exprimés dans le foie. Le séquençage direct ARN avec latechnologie Oxford Nanopore permet de détecter les différentes isoformes des gènes et donc d’étudier l'épissage/promoteur alternatif, de mesurer précisément la longueur des queue poly(A) et d’identifier et quantifier les modifications epi-transcriptomiques, générant ainsi une vue complète du transcriptome. Nous avons réalisé un séquençage long-read avec le Promethion à un niveau sans précédent, en générant plus de 100 millions de longues séquences d'ARNm à partir de foies de souris sauvages sur 24h ainsi que de souris Per1-/-;Per2-/- dont les rythmes circadiens sont absents. Les premiers résultats de l’analyse mettent en évidence de nouveaux transcrits cycliques, ainsi que des isoformes ayant des dynamiques différentes (voir anti phasique) bien que codées par le même gène, suggérant une activité circadienne de l’épissage alternatif. De plus nous avons identifié environ 1700 évènements d’épissage alternatif dérégulés chez les souris PerKO. En outre, nous avons constaté des dynamiques de longueur de queue polyA en fonction du temps ainsi qu’un changement global chez les souris PerKO. Enfin, les résultats préliminaires de l’étude de l’épi-transcriptome à une résolution nucléotidique permise par cette technologie montrent des dynamiques circadiennes dans ces modifications.
- L'horloge circadienne et les rythmes transcriptomiques chez une espèce zooplanctonique clé pendant le jour polaire Arctique
Laura Payton
Résumé :
Objectif
L’objectif de cette recherche est de découvrir si le fonctionnement de l’horloge circadienne et les rythmes transcriptomiques journaliers des organismes persistent pendant le jour polaire Arctique, quand le Soleil est constamment au-dessus de l’horizon. Nous nous sommes focalisé sur le copépode Calanus finmarchicus, une espèce zooplanctonique avec une position clé dans la chaîne alimentaire et les cycles biogéochimiques.
Méthodes
Des prélèvements de copépodes ont été réalisés dans l’Océan Arctique (74.5°N et 82.5°N) au moment du solstice d’été, toutes les 4h pendant 24h. Les ARNm ont été extraits et séquencés (Illumina NovaSeq). Les gènes de l’horloge circadienne ont été analysés par PCR quantitative en temps réel. L’expression rythmique des gènes de l’horloge et du transcriptome (76550 transcrits) a été testée grâce à l’algorithme RAIN.
Résultats
Il a pu être démontré pour la première fois que les rythmes d’expression des gènes de l’horloge circadienne et les rythmes transcriptomiques journaliers persistent pendant le jour polaire. De plus, à des latitudes extrêmement élevées et sous la banquise, les oscillations des gènes se réorganisent pour inclure des rythmes ultradiens, correspondant aux périodes des cycles de marées.
Conclusion
En période d’éclairement constant, des variations de faibles intensités lumineuses ou de qualité lumineuse sont suffisantes pour entraîner l'horloge circadienne et maintenir les processus biologiques journaliers chez cette espèce zooplanctonique clé. La synchronisation additionnelle par les cycles de marées illustre la plasticité de l’organisation temporelle chez les organismes marins.
Ces travaux ont donné lieu à trois publications (https://doi.org/10.1098/rsbl.2020.0257, https://doi.org/10.1038/s41597-020-00751-4, https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101927).
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Deux photorécepteurs, la mélanopsine et la L-opsine, déterminent la suppression de la mélatonine par la lumière dans le vieillissement sain
Raymond P. Najjar, Abhishek S. Prayag, Claude Gronfier
Résumé :
Introduction
Les perturbations du sommeil et du rythme circadien sont des caractéristiques communes du vieillissement. Ici, nous étudions les impacts du vieillissement sain sur la sensibilité et la dynamique de la suppression de la mélatonine par la lumière.
Méthodes
Dans cette étude within-design, des participants jeunes et âgés ont été exposés la nuit à des lumières monochromatiques de 420 à 620 nm, pendant 60 minutes, de 0030-0130. La suppression de la mélatonine plasmatique a été calculée à intervalles de 15 minutes. La sensibilité spectrale de cette suppression, et les contributions des photorécepteurs, ont été prédites pour chaque intervalle et chaque groupe.
Résultats
La contribution des photorécepteurs et la sensibilité à la lumière sont modifiées avec le vieillissement. Chez les jeunes, la sensibilité maximale était de ~485 nm après 15 minutes d'exposition à la lumière, et restait la même après les intervalles de 30, 45 et 60 minutes. Chez les plus âgés, le pic de sensibilité était à ~495 nm. Notre analyse indique également un input singulier de mélanopsine chez les jeunes à tous les intervalles. Cependant, chez les personnes âgées, la suppression de la mélatonine n'est entièrement prise en compte que par un input combinée mélanopsine+L-opsine.
Conclusion
Nos résultats montrent que l'activation de la mélanopsine seule n'est pas un prédicteur fiable des niveaux de réponse non-visuelle dans le vieillissement sain. Ils soulignent aussi la possibilité d'optimiser les interventions lumineuses, et le risque non reconnu de l'utilisation de dispositifs et écrans lumineux, chez les personnes âgées.
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La dopamine désynchronise l'horloge rétinienne au cours du développement, via une régulation des vagues cholinergiques dépendante de la mélanopsine
Chaimaa Kinane, Hugo Calligaro, Antonin Jandot, Christine Coutanson, Nasser Haddjeri, Mohamed Bennis, Ouria Dkhissi-Benyahya
Résumé :
Objectif
La dopamine (DA) joue un rôle primordial dans la régulation de nombreux aspects circadiens et physiologiques de la rétine chezl’adulte et au cours du développement. En particulier, la DA agit sur divers types cellulaires en reconfigurant leurs synapses électriques/chimiques. De plus, les cellules ganglionnaires à mélanopsine (ipRGCs) participent via la DA à la plasticité des ondes cholinergiques dans la rétine néonatale. Cependant, l'implication de la DA dans la mise en place de l’horloge rétinienne reste à élucider.
Méthodes
Des explants rétiniens de souris sauvages Per2Luc ou déficientes en mélanopsine (Opn4-/-::Per2Luc), prélevés aux stades postnataux (P8, P15 et P30) sont mis en culture et supplémentés avec des agonistes/antagonistes des récepteurs DAergiques ou un bloqueur des vagues cholinergiques. La période, la phase et l’amplitude des oscillations PER2::Luc sont analysées et comparées entre les génotypes et les stades développementaux.
Résultats
Nous avons démontré qu’en l'absence de stimulus externe, la rétine exprime des oscillations PER2::Luc à partir de P5 chez les deux génotypes. La supplémentation en DA désynchronise l’horloge rétinienne par allongement de sa période via les récepteurs D1 et D2, uniquement chez les souris sauvages. De plus, le blocage des ondes cholinergiques dans les explants sauvages induit un raccourcissement de la période et un retard de la phase de l'horloge, de façon similaire à ceux observés dans les rétines Opn4-/-::Per2Luc
Conclusion
Toutes ces données suggèrent que la DA désynchronise l’horloge rétinienne en modulant le couplage électrique via une régulation des ondes cholinergiques selon un mécanisme mélanopsine-dépendant.
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Régulation saisonnière du réseau vasculaire de l'hypothalamus médio-basal chez le mouton
Pierre-Marie Chevillard, Martine Batailler, Benoît Piégu, Anthony Estienne, Marie-Claire Blache, Nathalie Just, Jean-Philippe Dubois, Pascal Vaudin, Delphine Pillon, Joëlle Dupont, Martine Migaud
Résumé :
Introduction
Chez le mouton, la régulation par la photopériode (ou durée d’éclairement) de nombreux processus physiologiques, tels que la reproduction, s’accompagne de changements drastiques d’expression de nombreux gènes et de phénomènes de plasticité vasculaire de l’axe gonadotrope laissant suggérer la mise en place saisonnière de réseaux neuroendocriniens. Dans l’hypothalamus médio-basal (HMB), largement étudié pour son rôle dans la reproduction, la régulation du réseau vasculaire par la photopériode n’est pas connue.
Objectif
Caractériser le réseau vasculaire de l’HMB et étudier sa régulation par la photopériode.
Méthodes
La quantification du réseau vasculaire de l’HMB a été réalisée en fonction de la photopériode à partir de coupes coronales d’HMB (noyaux arqués (NA) et éminences médianes (EM)) de mouton et par le développement de nouveaux outils d’analyse d’image. La présence de processus angiogéniques a été démontrée par l’observation de cellules endothéliales exprimant le marqueur de prolifération PCNA. Enfin l’expression de VEGF-A ainsi que des gènes pro-angiogéniques associés a été quantifiée par RT-qPCR.
Résultats
Une densité vasculaire significativement plus importante est observée dans le NA durant la photopériode longue (LP). L’observation dans le NA et l’EM, de cellules endothéliales prolifératives, met en évidence des processus angiogéniques durant la LP. L’analyse de l’expression des gènes pro-angiogéniques montre une expression significativement plus importante du gène de VEGFA dans le NA et de VEGFA, VEGFR2 et PLVAP dans l’EM durant la LP.
Conclusion
L’ensemble de ces résultats montre l’existence d’un remodelage saisonnier du réseau vasculaire de l’hypothalamus médio-basal chez le mouton durant la LP.
POSTERS
- Effet de la sérotonine sur l'activité électrique des SCN chez un rongeur diurne, Arvicanthis Ansorgei
Rosanna Caputo, Dominique Sage-Ciocca, Etienne Challet, Tom De Boer, Robin A.
Schoonderwoerd, Johanna H. Meijer, Sylvie Raison
Résumé :
Objectif
L’ensemble des fonctions rythmiques est orchestré par les noyaux suprachiasmatiques(SCN). Chez l’Arvicanthis, un rongeur diurne, l'activité locomotrice augmente l’activité neuronale des SCN. Nombreux travaux ont montré l'existence d'interactions réciproques entre activité locomotrice et sérotonine, impliquée à la fois, dans la synchronisation des SCN et le maintien de l'éveil. Ainsi, nous avons évalué l'effet de la sérotonine sur l'activité électrique in vivo des SCN et son rôle dans la transmission de la rétroaction de l'activité comportementale aux SCN.
Méthodes
L'activité électrique neuronale ainsi que l’activité locomotrice ont été enregistrées, en continu sur cinq Arvicanthis vigiles pendant 3 jours contrôles, suivis de 5 jours avec de la fluoxétine (5mg/kg/jour), un inhibiteur de recapture de la sérotonine.
Résultats
Pendant les jours contrôles, le rythme d'activité électrique est caractérisé par un rythme bimodal (12h). Cette activité est corrélée avec l'activité locomotrice bimodale des Arvicanthis. L'administration de fluoxétine entraine une perte du rythme bimodal d'activité électrique et une diminution du mésor. De plus, on observe une diminution significative de 25.5% de l'activité locomotrice des animaux. Enfin, la régression linéaire entre activité électrique et activité locomotrice mise en évidence pendant les jours contrôles est significativement diminuée après traitement à la fluoxétine.
Conclusion
Ces données démontrent que la sérotonine modifie le rythme de décharge des SCN et la relation entre activités locomotrice et électrique des SCN. Cette étude suggère que la sérotonine est impliquée dans de la rétroaction de l’activité comportementale sur l’activité électrique des SCN.
- Impact de la pollution lumineuse sur le rythme comportemental de l'huitre Crassostrea gigas
Audrey Botté, Damien Tran
Résumé :
Objectif
Nous avons évalué l’impact de l’éclairage artificiel nocturne (ALAN), présent dans les environnements côtiers, sur les rythmes biologiques de l’huître Crassostrea gigas. Le but est de montrer si cette pollution lumineuse perturbe des rythmes de vie des huitres. Pour répondre à cette question, nous avons étudié l’impact de l’éclairage LED au laboratoire sur le comportement valvaire journalier en fonction de son intensité et de sa longueur d’onde.
Méthodes
Les huitres ont été exposées à un éclairage LED nocturne à différentes intensités(25, 10, 1, 0.1, 0 lux) mais aussi à différentes longueurs d’onde (bleu, rouge, vert). Afin d’évaluer l’impact d’ALAN sur le comportement rythmique de l’huitre, la technique de la valvométrie HFNI a été utilisée. Cette technique permet, à l’aide de deux électrodes placées de part et d’autre de la coquille, de mesurer l’amplitude d’ouverture de la coquille et donc d’étudier le comportement de l’huitre. A partir des données obtenues, des analyses chronobiologiques ont permis d’évaluer l’impact de la pollution lumineuse sur le comportement des huitres.
Résultats
Nous avons pu observer que ALAN engendrait une perturbation des rythmes journaliers des huitres, même à très faible intensité (0.1 lux) et qu’ils étaient intensité- dépendants. Par ailleurs, pour une même intensité testée (1 lux), les effets d’ALAN variaient également en fonction de la longueur d’onde testée.
Conclusions
Nous avons pu montrer que l’huitre est sensible à ALAN, même à faible intensité. L’éclairage artificiel du littoral a un effet potentiellement perturbant sur la physiologie de ces organismes.
- L´activité des moutons dans un pâturage libre suit un modèle stationnaire circadien calculé a l´aide de registres de leur propre vitesse par technologie GPS
Carlos Palacios, Alfonso Abecia, Javier Plaza
Résumé :
Objectif
A l'aide de la technologie GPS, nous tentons de déterminer si le comportement des moutons en pâturage libre s'adapte aux rythmes lumineux naturels.
Méthodes
L´étude s´est réalisé sur un troupeau de 650 moutons en pâturage libre sur uneextensión de 800 Ha. de pâturages communaux (41º24´23´´N - 6º15´38´´O) a Zamora. Des colliers avec un dispositif GPS DMS Cattle Sat 1.4 avec une puce de reception UBX-R, ont été placés, obtenant ainsi 36083 géolocalisations durant deux ans (2018-2019) dont a été extrait, la vitesse, calculée sur la base de la distance parcourue entre deux points consécutifs et au temps passé. La rythmométrie cosinor (études des rythmes circadiens par l´adaptation d´une onde sinusoïdale a une série chronologique), s´est appliquée aux données enregistrées, calculant le Mesor (valeure moyenne autour de laquelle oscille la variante), l´amplitude (différence entre le pic et la valeur moyenne) et l´Acrophase (heure d´activité maximale) et ont été évalués statistiquement.
Résultats
D´une manière globale la vitesse des animaux suit un modèle circadien (p≤0,001)(Mesor: 0,2 m/s; amplitude: 0,16 m/s; acrophase: 16h15). Au printemps, automne et hiver les acrophases se situent aux alentours des 13h00-14h00, depuis le lever jusqu´au coucher de soleil. Néanmoins en été le modèle ne suit pas un patron circadien similaire aux autres saisons (p ≤0,01 à 9h30) Dans ce cas, durant les pics de chaleurs de la journée, les animaux ne réalisent aucune activité de mouvement.
Conclusion
La vitesse de déplacement des moutons, dans un pâturage libre, suit un modèle circadien stationnaire.
- Mise au point de la mesure du métabolisme rétinien par la technologie Seahorse pour la caractérisation de rétines saines et dysfonctionnelles
Laurence Canaple, Jade Albrand, Marie-Paule Felder-Schmittbul, Ouria Dkhissi-Benyahya
Résumé :
Objectif
La rétine est un tissu très énergivore en raison des photorécepteurs (PR), siège d’une forte activité métabolique. Le métabolisme rétinien est sous contrôle circadien, avec notamment la rythmicité de la teneur en ATP. De nombreuses rétinopathies sont associées à un dysfonctionnement de ce métabolisme, notamment de la phosphorylation oxydative de la chaîne respiratoire mitochondriale (PO). Nous proposons d’utiliser la technologie innovante Seahorse pour évaluer en temps réel l’état énergétique d’explants rétiniens.
Méthodes
Nous mesurons le taux de consommation en O2 (OCR) par addition séquentielle d’inhibiteurs de la PO. Cette technologie, précédemment utilisée uniquement sur cellules isolées ou biopsies de rétines de 1 mm, a été optimisée afin de comparer l’OCR 1) sur des échantillons de rétines murines (¼ ou ½) et 2) en fonction de l’orientation des échantillons, cellules ganglionnaires (CG) ou PR face à la sonde de mesure.
Résultats
Nos résultats suggèrent que l’OCR basal de ¼ de rétine est plus élevé que celui d’une ½ rétine avec une efficacité optimale des inhibiteurs. Aussi, l’OCR basal moyen d’une rétine entière, obtenu par la somme des OCRs des ½ échantillons d’une même rétine ne varie pas entre expériences indépendantes. Il n’est pas non plus affecté par l’orientation de la rétine. Enfin, l’OCR basal est stable sur plusieurs heures, permettant le suivi circadien, en ligne, du métabolisme rétinien.
Conclusion
La validation de la technologie Seahorse nous permettra d’identifier des marqueurs métaboliques potentiels pour le phénotypage de rétines saines et dysfonctionnelles, y compris sur le cycle circadien.
- Relations entre qualité de sommeil et charge amyloïde cérébrale chez le sujet âgé
Aurore Jouvencel, Bixente Dilharreguy, Marie Meyer, Frédéric Lamare, Karine Pérès, Catherine
Helmer, Jean-François Dartigues, Hélène Amieva, Marion Baillet, Willy Mayo, Gwenaelle
Catheline
Résumé :
Objectif
La maladie d’Alzheimer se caractérise par une accumulation cérébrale de protéines b amyloïde (pAb). Des études récentes indiquent que l’extrusion des protéines du cerveau est un phénomène physiologique qui a lieu pendant les phases de sommeil profond. Les relations entre l’accumulation de pAb et la qualité du sommeil chez la personne âgée sont encore mal comprises. Notre étude porte ainsi sur les liens possibles entre la qualité du sommeil profond, majoritairement présent en début de nuit, et l’accumulation de pAb dans le tissu cérébral.
Méthodes
40 femmes et 41 hommes issus des cohortes 3C et AMI (80.2 ± 5.4 ans) ont été recrutés. Des examens d’imagerie ont été réalisés (IRM 3T, TEP [18F]-Flutemetamol) ainsi qu’un suivi objectif et écologique du sommeil sur 8 jours par actimétrie (MotionWatch 8). La qualité du sommeil profond est mesurée par l’index de fragmentation (IF) de la première partie de la nuit avec MotionWare. La segmentation des images de substance grise a été
réalisée avec FreeSurfer 5.3 et la reconstruction des images de pAb a été faite sur PMOD 3.5. Des modèles de régressions linéaires ont été réalisées entre l’IF et les images de pAb sur SPM12.
Résultats
Chez les femmes, une moindre qualité de sommeil était associée à une charge de pAb des régions frontales plus élevée (TFCE, FWE corrigé, p < .05), alors que cette relation n’est pas observée chez les hommes.
Conclusion
Nous confirmons une relation entre charge amyloïde et qualité du sommeil chez les femmes et poursuivons les analyses sur la variabilité de l’IF.
- Rôle des bâtonnets dans le décalage de phase par la lumière des horloges rétinienne et centrale
Antonin Jandot, Hugo Calligaro, Christine Coutanson, Ouria Dkhissi-Benyahya
Résumé :
Objectif
La rétine des mammifères synchronise l’horloge centrale des noyaux suprachiasmatiques (SCN) au cycle lumineux environnemental. De plus, elle contient une horloge endogène qui régule la physiologie rétinienne. Nos résultats récents ont montré que le décalage de la phase de ces 2 horloges par la lumière met en jeu différents photorécepteurs.
En effet, chez des souris déficientes en bâtonnets (Nrl-/-), une même stimulation lumineuse ne modifie pas la phase de l’horloge rétinienne, mais provoque un décalage de phase comportemental comparable à celui de souris sauvages. Ces résultats suggèrent une
dichotomie des mécanismes d’intégration de l’information lumineuse par ces 2 horloges.
Méthodes
Notre stratégie est basée sur la comparaison de l’induction par la lumière de la protéine c-FOS sur des coupes de SCN et de rétine de souris sauvages et Nrl-/-, exposées à CT16, à une stimulation lumineuse (530nm, 1014 photons/cm2/s, 30 min). Les cellules c-FOS immunopositives ont été quantifiées à l’aide du logiciel Neurolucida.
Résultats
Nous avons montré que la stimulation lumineuse entraîne une augmentation significative de la densité des cellules c-FOS positives par comparaison aux contrôles, non stimulés et ceci chez les 2 génotypes. De plus, cette densité est comparable entre les deux génotypes et pour une même condition (stimulée ou non). Les analyses des rétines issues des mêmes d’animaux sont en cours de traitement.
Conclusion
Ces données préliminaires confirment nos résultats précédents et suggèrent que les bâtonnets ne jouent pas un rôle majeur dans le décalage de phase de l’horloge centrale par la lumière.
